Su padre era abogado y estanciero. En 1897, se doctoró en jurisprudencia. Ese año participó con varios amigos en un proyecto para la fundación de una colonia socialista en la selva de Paraguay.
En 1905, inició su correspondencia con el filósofo y psicólogo estadounidense William James, hermano del escritor Henry James. La relación epistolar se mantuvo hasta la muerte de James en 1911.
Durante 25 años, Macedonio ejerció la abogacía sin demasiado entusiasmo. "He logrado en toda mi obra escrita ocho o diez momentos en que, creo, dos o tres renglones conmueven la estabilidad, la unidad de alguien". Escribió, entre otras obras, Papeles de Recienvenido; Museo de la Novela de la Eterna; Cuadernos de todo y nada.
En 1927, se postuló como candidato a presidente de la nación. Es un pretexto para desplegar una campaña electoral surrealista, con la complicidad de sus amigos. Fue "vencido" por Hipólito Irigoyen.
Borges estuvo marcado por la escritura de Macedonio, tal como admitió públicamente en el homenaje tras su muerte: "Yo por aquellos años lo imité, hasta la transcripción, hasta el apasionado y devoto plagio."
Borges lo definió con la mayor precisión: “Las mejores posibilidades de lo argentino -la lucidez, la modestia, la cortesía, la íntima pasión, la amistad genial- se realizaron en Macedonio Fernández, acaso con mayor plenitud que en otros contemporáneos famosos”.
